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孙云甫、梁兴群团队成果 揭示Isl1在心肌细胞凋亡

2019-04-29

孙云甫、梁兴群团队成果 揭示Isl1在心肌细胞凋亡

  中新网上海新闻4月28日电 同济大学附属东方医院28日披露,同济大学心律失常教育部重点实验室、同济大学附属东方医院课题组长孙云甫教授、梁兴群教授团队等在Cell Research上在线发表了题为相关研究论文。该研究揭示Isl1 / Brg1-Baf60c复合物在协调心脏发生和建立心肌细胞命运的表观遗传记忆中起着至关重要的作用。

  业内人士都知道,干细胞/祖细胞分化为不同的谱系涉及到一系列大规模的转录变化和染色质重组。组织特异性转录因子与表观遗传修饰因子协同作用对表观基因组进行编程,建立细胞同一性,这是由表观遗传调控机制维持的。为了启动细胞程序设计,一种特殊类型的转录因子,即先锋转录因子,将发育沉默的基因嵌入在细胞核覆盖的“封闭”染色质中。先锋因子本身不足以激活基因,但它赋予染色质开放转录的能力。染色质开放有助于随后招募额外的转录因子和其他调节蛋白,这些蛋白协同工作,在谱系说明和心脏发生过程中的一系列步骤中诱导细胞类型特异性基因表达程序,多个转录因子相互配合,并整合于调控网络中,严格控制着确保心脏正常发育的转录程序。

  同源框基因Isl 1是一种LIM-同源结构域转录因子,在分化和整合到心脏管之前,在SHF(第二心区)祖细胞中瞬时表达。这些细胞被添加到心脏管的动脉和静脉极,使其持续生长,并形成SHF心脏祖细胞(CPCs)的部署和分化,这是造成人类先天性心脏畸形的主要原因。小鼠的遗传学研究发现, Isl 1缺陷小鼠胚胎缺乏从SHF中提取的所有结构,包括右心室(RV)、流出道(OFT)和大部分心房,说明Isl 1是SHF CPC的增殖、存活、迁移及其分化为不同心脏线的必要条件。而最近的研究发现Isl 1变异体和缺失与先天性心脏病有关。

  Isl 1在心脏发育和疾病中起着关键作用,但对其分子作用模式研究却严重缺失。该团队的研究显示,Isl1通过塑造心脏祖细胞的染色质景观,成为驱动心肌细胞谱系的先驱因素。研究显示,先天性心脏缺陷的Isl1亚型小鼠系列,基因组范围分析、心脏祖细胞及其衍生物的RNA-和ATAC-测序,揭示了Isl1下游的调节网络等情形。研究显示,Isl1与压缩的染色质结合,并与基于特定复合物协同工作,促进染色质景观中的心脏谱系特异性改变。研究发现,Isl1 / Brg1-Baf60c(转录因子)复合物在协调心脏发生和建立心肌细胞命运的表观遗传记忆中起着至关重要的作用。 

  据悉,该研究的外方合作者为德国马克斯普朗克心肺研究所乔戛纳•多布雷瓦(Gergana Dobreva)教授和美国加州大学圣地亚哥分校希尔维亚•M•伊万斯(Sylvia M. Evans)教授。该项研究得到国家自然科学基金的支持。