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中国学者揭示CD8+ T细胞糖代谢与肿瘤免疫机制

2019-06-20

  中新网上海新闻6月19日电 记者10日获悉,上海交通大学基础医学院邹强、刘俊岭、苏冰课题组合作在《细胞代谢》(Cell Metabolism,影响因子20.565)发表了题为Acylglycerol kinase maintains metabolic state and immune responses of CD8+T cells的研究论文。本研究发现CD8+T细胞中的酰基甘油激酶(Acylglycerol kinase,AGK)通过介导PTEN磷酸化来抑制PTEN活性,从而激活T细胞受体(TCR)信号诱导的PI3K/mTOR信号通路,进而增强糖酵解代谢水平来促进CD8+T细胞的抗肿瘤活性。本研究阐述了CD8+T细胞抗肿瘤免疫代谢的调控机制,为提高肿瘤免疫监测点单抗疗效提供新的思路。

  CD8+T细胞是执行抗原专一性杀伤肿瘤细胞的主要效应性细胞,有效增强CD8+T细胞抗肿瘤功能是治疗肿瘤的关键。基于提高CD8+T细胞活性的免疫监测点单抗疗法在一些肿瘤治疗中具有显著疗效,但是依然存在响应率不高的瓶颈,如何进一步增强免疫监测点单抗疗效是国际研究焦点。CD8+T细胞主要依赖糖酵解途径维持其扩增和功能发挥,靶向干预CD8+T细胞糖代谢途径将有效增强其抗肿瘤功能,而肿瘤微环境中CD8+T细胞糖酵解途径的分子调控机制依然不清楚。

  围绕这一重要科学问题,邹强课题组与刘俊岭、苏冰课题组密切合作,发现酰基甘油激酶AGK特异性高表达于CD8+T细胞,T细胞条件性敲除AGK抑制了CD8+T细胞体外增殖和体内抗肿瘤功能;尽管AGK在肿瘤细胞中参与磷脂酸合成和氧化磷酸化途径,AGK缺失并没有影响CD8+T细胞的磷脂酸合成和氧化磷酸化途径;TCR信号诱导的PTEN细胞膜定位促进了AGK-PTEN结合及AGK介导的PTEN磷酸化,从而抑制PTEN活性并激活PI3K/mTOR信号通路,进而增强糖酵解代谢水平来维持CD8+T细胞的扩增和抗肿瘤功能。

  这项研究不仅揭示了CD8+T细胞内部PTEN沉默机制,而且首次阐述了酰基甘油激酶AGK介导肿瘤免疫应答的糖代谢机制,提示了靶向增强AGK活性可能有效增强CD8+T细胞抗肿瘤功能,为提高肿瘤免疫监测点单抗疗效提供新的策略。

  基础医学院博士后胡志林博士、实验师屈国君硕士和助理研究员于晓彦博士是本论文的共同第一作者,基础医学院刘俊岭研究员、苏冰教授和邹强研究员为共同通讯作者。该研究得到了美国西南医学中心蒋进教授、上海交通大学基础医学院王锋研究员、陈磊研究员、李华兵研究员等的大力支持。

  文章链接:https://doi.org/10.1016/j.cmet.2019.05.016