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中国专家进行一系列恶性黑色素瘤转化研究实验

2019-06-27

中国专家进行一系列恶性黑色素瘤转化研究实验


中国专家进行一系列恶性黑色素瘤转化研究实验


  中新网上海新闻6月26日电 (记者 陈静)2018年全球恶性黑色素瘤预计新增发病人数约104万例,死亡人数预计超过6.5万例。恶性黑色素瘤病死率高,发病率也在逐年增加。

  中国工程院院士、国家口腔疾病临床医学研究中心主任张志愿课题组近年聚焦具有显著中国人种特异性的口腔-头颈部黏膜恶性黑色素瘤,对这类口腔颌面部恶性程度极高的肿瘤进行了一系列的转化研究实验

  两篇聚焦口腔-头颈黏膜恶性黑色素瘤(Mucosal Melanoma, MM)的报道,相继在国际权威杂志发表。一篇研究报道了迄今最大规模的口腔-头颈黏膜恶性黑色素瘤基因组特征图谱描绘结果及相关靶向治疗的转化研究成果,并首次利用遗传信息学注解的MM PDX模型队列开展了“1×1×1” 模式的小鼠临床替代性试验(PDX Trial),进一步证实针对CDK4基因扩增的MM患者进行Palbociclib靶向用药的可行性。

  另一篇研究利用MM病人组织源性PDC细胞模型开展高通量药物筛选,并在遗传信息学注解的PDX模型进行体内药效验证,证实了Ponatinib可作为存在KIT特定突变位点MM患者的潜在治疗策略,对推动后续患者个体化治疗的临床应用具有重要意义。

  据悉,中国恶性黑色素瘤明显区别于欧美白种人发生的恶性黑色素瘤,常见于口腔、口鼻咽部的黏膜恶性黑色素瘤(MM)在中国人群中占全部恶黑的20-30%,远高于欧美人群中1-5%的比例。更为重要的是,MM与欧美人群中高发的皮肤恶性黑色素瘤在发病机制、生物学行为、组织学形态、治疗方法以及预后等多个方面差异巨大。

  据介绍,由于缺乏大规模循证医学证据,目前临床上还没有系统的治疗建议和用药规范。医生对这类肿瘤多发转移或无法手术的患者,常常无计可施,令人心痛。因此, 进一步明确这类具有中国人种特异性口腔-头颈肿瘤的遗传学特征,发现其中切实可行的治疗靶点,并利用PDX模型药物筛选平台,获得针对性的治疗策略,从而避免在临床中盲目照搬欧美的治疗经验极为重要。

  本课题组研究发现,与皮肤恶性黑色素瘤相比,MM的遗传学特征存在显著差异,比如大规模的遗传学事件基因拷贝数变异和染色体结构变异,尤其是在5号和12号染色体间频发的染色体结构变异, 对于肿瘤的发生和发展可能起到驱动性作用。为了更快地把研究结果应用于患者临床治疗,我们依据研究中发现的高频CDK4基因扩增(存在于50%以上的MM患者中),选择了FDA已批准的CDK4/6靶向药物Palbociclib,依托本课题组目前建立的全球最大的口腔-头颈肿瘤PDX模型药物筛选平台,开展了PDX模型临床替代性试验。通过遗传学注解的PDX模型队列,我们发现Palbociclib在发生CDK4扩增的模型中表现出显著的肿瘤抑制作用,进一步证实了在分子分型的MM患者中开展Palbociclib “Biomarker-driven” 临床试验的可行性。考虑到MM临床上严峻的治疗现状,本研究取得的成果亟需开展临床试验予以验证,从而为该疾病的治疗提供循证医学依据。

  张志愿表示,在前期扎实的研究基础之上,依托上海第九人民医院临床研究的强大平台,研究人员可以将研究成果转化为临床指南,为口腔-头颈黏膜恶黑患者带来新的希望。